中国乳腺癌迈入ADC治疗新时代

近日，注射用德曲妥珠单抗 (ENHERTU® 优赫得®)继6月10日落地北京后，也在杭州等多个城市落地，并于6月22日在益药·药房广州越秀店完成广东首批销售。这也意味着中国乳腺癌患者治疗迈入“ADC新时代”。

乳腺癌（breast carcinoma, BC）是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7%-10%。它的发病常与遗传有关，40-60岁间、绝经期前后的妇女发病率较高，通常发生在乳房腺上皮组织。据统计，在我国晚期确诊乳腺癌的人群中，40岁到49岁的女性患者占比最多，是家庭、社会的中坚力量。

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在30年前，由于HER2阳性乳腺癌晚期患者存活时间不到两年，HER2阳性乳腺癌堪称无药可医。如今，药物机制从早年大分子的单抗演化到小分子，再到如今的新型药物——ADC类药物，极大延长了该类患者的存活时间，使HER2阳性乳腺癌成功步入慢病管理阶段。

近年来ADC赛道热度持续走高，其相较于化疗、靶向治疗有着治疗窗比较宽，毒副反应比较小，选择性比较强等独特优势。作为创新药领域的热门赛道，目前在全球和中国都有大量ADC药物在研。据国金证券统计，从全球来看，已有14款ADC药物获批上市，II期至Ⅲ期产品梯队分布。在国内研发进展方面，已有5款ADC药物获批上市。专家表示，赛道“卷”不是坏事，但要避免低水平与重复竞争，更重要的是让药物做好排兵布阵，使患者获得更大收益。

晚期治疗：乳腺癌的未尽之需

长期以来，乳腺癌在中国甚至世界范围内皆属发病率最高的癌症之一，是我国女性发病率最高的癌症。尽管发病率较高，相较于其他癌症，乳腺癌的死亡率较低，并且随着医疗手段不断进步，乳腺癌患者的生存状况持续向好。

中国抗癌协会康复分会名誉主任委员史安利表示，近年来患乳腺癌的年轻化趋势加重，部分患者由于对肿瘤抱有恐惧心理，或是因为工作忙不在意、体检意识差，“有时候难得早期发现乳腺癌，但拖到了晚期，最终治疗效果变差。”

推动社会防治乳腺癌关键之一，就在于促使公众主动了解乳腺癌。“尽管乳腺癌发病率很高，但病因是什么尚未清楚，基于此，预防是最主要的。例如可以改善不良生活习惯，提高体检意识，早期筛查，降低发病率。”史安利同时表示，要通过宣传降低公众的恐惧心理，要让公众了解到，患乳腺癌并不可怕，我们已经有了成熟的药物和多样的治疗方案。

目前，在众多爱心企业的支持下，中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专委会已在全国14个城市100多家医院举办了280场乳腺癌晚期患者教育活动，在线上累计超过10万乳腺癌的患者接受了这些科普教育。患者教育活动的内容包括新型药物的介绍、不良反应的管理，在改善患者生活质量、树立患者抗癌信心等方面都做出了贡献，

在寻找、组织适应症患者参与新型药物临床试验方面，患者组织正在发挥越来越大的作用。史安利表示，新药的研发、获批，都离不开患者组织的帮助，企业的医学部门向患者骨干讲解、培训时，也更注重讲解患者参与研发的价值和意义，这也是患者教育的重要部分。现在国内的患者组织已形成一定规模，除了西藏，各个省市均有患者组织，仅注册会员就有60万人，实际参加活动的人数则更多。

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会候任主任委员、江苏省人民医院妇幼分院（江苏省妇幼保健院）副院长殷咏梅教授表示，如今早期乳腺癌已经获得90%以上的治愈率，乳腺癌治疗的“未尽之需”在于晚期、复发转移的病症上。对于早期患者，经过正规治疗后，例如手术、辅助化疗、放疗、内分泌治疗，大约仍有20%到30%会有复发和转移的可能。这部分发生复发和转移的患者被称为晚期患者，对于晚期患者还有许多未能满足的要求，甚至对于HER2阳性乳腺癌而言，在30年前堪称无药可医。

在过去，乳腺癌晚期患者的稳定生存率不到两年，一旦复发转移四期，则只有不断两年的OS总生存率。“但是在过去这些年，随着抗HER2治疗的产品不断地生存迭代，出现了单克隆抗体、小分子TKI等药物，现在又有更新型的ADC药物，这些创新药物是我们对于晚期患者需求的不断满足。”殷咏梅教授表示，现在抗HER2治疗已经进入了ADC的时代，被赋予了新型科技，包括新型的甾药、新型的连接子、单克隆抗体等等，很多曾经在临床上未被满足的需求，将能够得到改善和治疗。

ADC药物迭代出新，让乳腺癌“晚期不晚”

中山大学附属肿瘤医院单病种首席专家王树森教授表示，乳腺癌分为不同的阶段，早期乳腺癌度过急性病的急性治疗期，在很短的时间内完成手术或者化疗、放疗，绝大部分可以治愈。个别亚型使用内分泌治疗手段，患者可能感到整体疗程长，这属于长期管理过程。但慢病化的理念，主要聚焦在晚期阶段。

在很长一段时间里，乳腺癌一旦进入晚期，尽管不同亚型区别较大，总体上生存时间骤然变短，例如HER2阳性的晚期患者很少能存活两年以上，被医学界认为不可治愈。随着医学界对乳腺癌认识的发展以及治疗理念的变化，研究者对乳腺癌的不同分子进行分析，区别出基数受体阳性、HER2阳性、山阴性等类别，进行分型分类进行相应的治疗，晚期乳腺癌的生存期大大延长，达到类似于慢病管理的阶段。

不同的分子亚型对应不同的慢病管理模式。基数受体阳性的晚期乳腺癌特征是ERPR阳性，随着内分泌医疗药物的应用，这一部分乳腺癌即使向内脏转移，通过现有的治疗以慢病管理模式，半数以上的病人都有可能存活5年以上。

“对于HER2阳性的晚期乳腺癌，随着针对这一靶点的认识逐步加深，以及针对靶点的众多药物研发成功，药物机制从早年大分子的单抗演化到小分子，再到如今的新型药物——ADC类药物，既具有既往晚期化疗药物的特点，又具有靶向药物的优势，二者结合一，药物疗效大为提高。”王树森表示，“该药物目前一线有效率高达80%，有效的维持时间较长，使乳腺癌成功步入慢病管理阶段。”

殷咏梅表示，随着对乳腺癌认识的深入以及药物的进步，HER2阳性乳腺癌的定义也有了改变。“过去HER2阳性的定义是HER2两个‘+’、三个‘+’，FISH阳性；如果免疫组化一个+、两个+的患者，FISH阴性，认定HER2阴性，因为那时候没有针对这部分患者治疗的药物。现在这部分患者也纳入HER2阳性范围，称为HER2第一表达，针对她们也有了靶向药。”

癌症晚期是以药物治疗为主的阶段，随着更为有效的系统治疗药物的出现，晚期的药物治疗的地位也在不断地提高，疗效在不断改善。在癌症晚期，患者往往可能出现血道过颤、淋巴过颤或者局部无法接受手术、放疗等更直接的治疗手段的情况，所以强调药物为主。但如果出现癌症转移或者骨痛症状，或者局部病灶难以彻底消灭，则会结合放疗手段，提高诊疗效果。

“ADC赛道无疑是很热门的，因为它相较于化疗、靶向治疗有独特的地方，它的治疗窗比较宽，毒副反应比较小，选择性比较强，特别是ADC药物的成功研发，引发ADC药物的研究热潮。”王树森表示，“回顾ADC药物的发展历程，研发人员与公益平台有机结合，为精准找到适应人群做了艰苦努力，才终于取得今天的开发成果。也期待在这个领域出现更好的ADC药物的，而不是低水平上的重复或者不良竞争。”

对于ADC赛道的火热，殷咏梅表示：“卷不是坏事，总比无药可选好得多。除了这次的新型ADC药物，还有其他的ADC药物，例如IRX788、A181等。在这么多药物中，我们如何进行选择、循证医学证据，是临床诊疗和研究要考虑的。最后，还要让众多的药物做好排兵布阵，做得不‘卷’，才能让患者获得更大的获益。”

关于ADC赛道的行业竞争，据国金证券统计，从全球来看，已有14款ADC药物获批上市，II期至Ⅲ期产品梯队分布，还有大量处于I期阶段的ADC候选药物；在国内研发方面，已有5款ADC药物获批上市，处于Ⅲ期阶段的ADC候选药物多达13种，预计国内在未来2-3年将迎来ADC药物爆发期。

从靶点而言，HER2最为热门，目前全球和中国都有大量HER2 ADC候选药物处于临床研发中。此外，EGFR、TROP2、CLDN18.2、c-Met也是国内外研发项目较多的靶点。在研发进展方面，从2020年1月批准第一款ADC产品恩美曲妥珠单抗以来，中国在两年多时间内已经批准5款ADC产品的11项适应症，还有2款ADC处于NDA阶段。目前处于Ⅲ期阶段还有13款ADC候选药物，整体管线丰富。在国内企业布局方面，荣昌生物、云顶新耀已有ADC产品获批上市；恒瑞医药、东耀药业、科伦药业、信达生物、华东医药的ADC产品多项适应症已经处于临床Ⅲ期阶段。

王树森表示，从认为晚期不可治愈、生存期很短进步到慢病化管理阶段，更让人期待癌症的治疗不仅仅局限于此。随着对肿瘤本质的认识以及药物的进步，未来将会有更多、更有效的药物出现，也期待晚期乳腺癌能够最终走向治愈之路。

（编辑：徐旭）